Marseille, la riche cité grecque est en conflit avec une puissante tribu celto-ligure voisine, les Salyens dont la capitale est Entremont au près d'Aix en Provence. Les marseillais demandent l'aide militaire de Rome qui ne se fait pas prier pour envoyer quelques légions dans la région. Rome entend bien tirer profit de ces opérations de pacification pour installer durablement son pouvoir en Provence. En -121, les Allobroges sont écrasés à Sorgues non loin d'Avignon. Il semble que les Cavares aient observé une prudente neutralité. Ils se soumettent sans combat à l'administration de Rome. Aouenion la cavare devient Avennio la gallo-romaine.

Entre l'Italie et l'Espagne où ils sont implantés, les romains créent en -118 la Province transalpine, ou "Narbonnaise". Cette province s'étend des Alpes aux Pyrénées et et sa capitale est Narbonne. Il leur faut tout de même quelques années avant de pacifier la région. Plusieurs campagnes seront nécessaires pour réprimer les soulèvements de tribus gauloises. En -108, des tribus germaniques à la recherche de nouvelles terres, les Cimbres, les Ambrons et les Teutons, descendent la vallée du Rhône et battent l'armée romaine près d'Orange. Ils sont écrasés par les légions de Marius près d'Aix en -105.

En -49, Avennio devient une cité de droit latin, preuve de l'acculturation et de l'assimilation de ses habitants à la civilisation gallo-romaine. Le forum, au centre de l'Avennio romaine, se trouvait à l'emplacement actuel de la place de l'Horloge. Au Ier et IIème siècle, l'agglomération s'étend sur 46 hectares et compte environ 25 000 habitants. Comme toutes les villes romaines, Avignon est dotée de nombreux monuments : temple, curie, arc de triomphe. Au IIIème siècle, un millénaire avant le pont Saint Bénézet du Moyen-âge, un pont enjambe le Rhône. Avennio n'a pas le rayonnement de Arles, Aix ou Nîmes mais c'est un centre religieux, administratif et commercial important. Elle est une cité romaine florissante bénéficiant de la longue période de paix instaurée dans la Méditerranée par l'Empire Romain.

Il ne reste plus en Avignon aujourd'hui de monuments romains impressionnants, comme dans les cités voisines d'Arles, Nîmes ou Orange. Le sous-sol regorge pourtant de vestiges romains souvent réemployés dans les constructions postérieures. C'est au XIVème siècle avec l'installation des papes et de la curie pontificale que la ville subit un remodelage urbain très important, dont l'empreinte est visible encore aujourd'hui.